肿瘤免疫学（tumorImmunology）是研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。

早在本世纪初就曾有人设想肿瘤细胞可能存在着与正常组织不同的抗原成分，通过检测这种抗原成分或用这种抗原成分诱导机体的抗肿瘤免疫应答，可以达到诊断和治疗肿瘤的目的，但这方面研究在随后的几十年中没有取得明显的进展。直到50年代，由于发现肿瘤特异移植抗原以及机体免疫反应具有抗肿瘤作用，免疫学在肿瘤的诊断和治疗上的应用才引起了重视。60年代以后，大量的体外实验证明，肿瘤患者的淋巴细胞，巨噬细胞和细胞毒抗体等均有抗肿瘤效应。60年代末提出了免疫监视(immunesurveillance)的概念，为肿瘤免疫学理论体系的建立打下了基础。70年代单克隆抗体的问世,推动了肿瘤免疫诊断技术和肿瘤免疫治疗的发展,特别是80年代中后期,随着分子生物学和免疫学的迅速发展和交叉渗透,对肿瘤抗原的性质及其呈递过程,抗体的抗肿瘤免疫机制等有了新的认识,推动了肿瘤免疫的发展同时也促进了肿瘤免疫诊断与治疗的应用。

第一节 肿瘤抗原

肿瘤抗原是指细胞恶性变过程中出现的新抗原（neoantigen）物质的总称。细胞恶性变过程中由于基因突变或正常静止基因的激活都可以产生新的蛋白分子。这些蛋白质在细胞内降解后，某些降解的短肽可与MHCⅠ类分子在内质网中结合，并共表达于细胞表面，成为被CD8+CTL识别和杀伤的肿瘤特异抗原。此外，某些细胞在恶性变后，可使正常情况下处于隐敝状态的抗原决定簇暴露出来，成为肿瘤相关抗原，可被B细胞识别产生抗肿瘤抗体。

目前已在动物自发性肿瘤和人类肿瘤细胞表面都发现了肿瘤抗原。为了叙述方便，一般将肿瘤抗原进行分类，下面介绍两种对抗肿瘤抗原分类方法。

一、根据肿瘤抗原特异性的分类法

（一）肿瘤特异抗原

肿瘤特异抗原（tumorspecificantigen TSA）是指只存在于某种肿瘤细胞表面而不存在于正常细胞的新抗原。这类抗原是通过近交系小鼠间进行肿瘤移植的方法证明的实验过程，先用化学致癌剂甲基胆蒽（methyl-cholanthrene,MCA）诱发小鼠皮肤发生内瘤，当肉瘤生长至一定大小时，予以手术切除。将此切除的肿瘤移植给正常同系小鼠后可生长出肿瘤。但是，将此肿瘤植回原来经手术切除肿瘤的小鼠，则不发生肿瘤，表明该肿瘤具有可诱导机体产生免疫排斥反应的抗原。鉴于此类抗原一般是通过动物肿瘤移植排斥实验所证实，故又称为肿瘤特异移植抗原（tymor spicific transplantationantigen,TSTA）或肿瘤排斥抗原（tumor rejection antigen,TRA）。

以往曾对人肿瘤细胞是否有特异抗原（tumor specific antigen,TSA）存在争议，但最近已在人黑色素瘤等肿瘤细胞表面证实了存在这类TSA。它是一个静止基因活化的产物，以9个氨基酸的短肽或与HLA-A1分子共表达于某些黑色素瘤细胞表面，称为MAGE-1，它是第一个证实并清楚其结构的人肿瘤特异抗原。TSA只能被CD8+CTL所识别，而不能被B细胞识别，因此是诱发T细胞免疫应答的主要肿瘤抗原。

（二）肿瘤相关抗原

肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen,TAA）是指一些肿瘤细胞表面糖蛋白或糖脂成分，它们在正常细胞上有微量表达，但在肿瘤细胞表达明显增高。此类抗原一般可被B细胞识别并产生相应的抗体。

二、根据肿瘤发生的分类法

（一）化学或物理因素诱发的肿瘤抗原

实验动物的研究证明，某些化学致癌剂或物理因素可诱发肿瘤，这些肿瘤抗原的特点是特异性高而抗原性较弱，常表现出明显的个体独特性。即用同一化学致癌剂或同一物理方法如紫外线、X-射线等诱发的肿瘤，在不同的宿主体内，甚至在同一宿主不同部位诱发肿瘤都具有互不相同的抗原性。由于人类很少暴露于这种强烈化学、物理的诱发环境中，因此大多数人肿瘤抗原不是这种抗原。

（二）病毒诱发的肿瘤抗原

实验动物及人肿瘤的研究证明，肿瘤可由病毒引起，例如EB病毒（EBV）与B淋巴细胞瘤和鼻咽癌的发生有关；有乳头状瘤病毒（HPV）与人宫颈癌的发生有关。EBV和HPV均属于NDA病毒，而属于RNA病毒的人嗜T细胞病毒（HTLV-1）可导致成人T细胞白血病（ATL）。同一种病毒诱发的不同类型肿瘤（无论其组织来源或动物种类如何不同），均可表达相同的抗原且具有较强的抗原性。动物实验研究已发现了几种病毒基因编码的抗原，例如SV40病毒转化细胞表达的T抗原和人腺病毒诱发肿瘤表达的ELA抗原。

（三）自发肿瘤抗原

自发性肿瘤是指一些无明确诱发因素的肿瘤。大多数人类肿瘤属于这一类。自发肿瘤的抗原有二种：一种是TAA；另一种是TST。TAA被B细胞识别诱发体液免疫应答，TsA被CD8+CTL识别，诱发细胞免疫应答。目前已证明小鼠自发肿瘤和人肿瘤细胞表面具有肿瘤特异性抗原。

（四）胚胎抗原

胚胎抗原是在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎后期减少，出生后逐渐消失，或仅存留极微量。当细胞恶性变时，此类抗原可重新合成。胚胎抗原可分为两种，一种是分泌性抗原，由肿瘤细胞产生和释放，如肝细胞癌变时产生的甲胎蛋(alphafetoprotein,AFP),另一种是与肿瘤细胞膜有关的抗原，疏松地结合在细胞膜表面，容易脱落，如结肠癌细胞产生癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）。AFP和CEA是人类肿瘤中研究得最为深入的两种胚胎抗原，它们抗原性均很弱，因为曾在胚胎期出现过，宿主对之已形成免疫耐受性，因此不能引起宿主免疫系统对这种抗原的免疫应答。但作为一种肿瘤标志，通过检测肿瘤患者血清中AFP和CEA的水平，分别有助于肝癌和结肠癌的诊断。

第二节 机体抗肿瘤免疫的机制

机体的免疫功能与肿瘤的发生有密切关系，当宿主免疫功能低下或受抑制时，肿瘤发生率增高。

正常机体每天有许多细胞可能发生突变，并产生有恶性表型的瘤细胞，但一般都不会发生肿瘤，对此，Burner提出了免疫监视学说，认为机体免疫系统通过细胞免疫机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除。但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。目前认为，机体的免疫监视，而在机体内不断生长的，目前尚无完全令人满意的解释。

肿瘤发生后，机体可通过免疫效应机制发挥抗肿瘤作用。机体抗肿瘤免疫的机制包括细胞免疫和体液免疫两方面，这两种机制不是孤立存在和单独发挥作用的，它们相互协作共同杀伤肿瘤细胞，一般认为，细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要方式，体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用。对于大多数免疫原性强的肿瘤，特异性免疫应答是主要的，而对于免疫原性弱肿瘤，非特异性免疫应答可能具有更主要的意义。

一、体液免疫机制

抗肿瘤抗体虽然可通过以下几种方式发挥作用，但总体来说，抗体并不是抗肿瘤的重要因素。

（一）激活补体系统溶解肿瘤细胞

细胞毒性抗体（IgM）和某些IgG亚类（IgG1、IgG3）与肿瘤细胞结合后，可在补体参与下，溶解肿瘤细胞。

（二）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用

IgG类抗体能使多种效应细胞如巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞等发挥ADCC效应，使肿瘤细胞溶解。该类细胞介导型抗体比上述的补体依赖的细胞毒抗体产生快、在肿瘤形成早期即可在血清中检出。

（三）抗体的调理作用

吞噬细胞可通过其面Fc受体而增强吞噬结合了抗体的肿瘤细胞，具有这种调理作用的抗体是IgG类。

（四）抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体

例如转铁蛋白可促进某些肿瘤细胞的生长，其抗体可通过封闭转铁蛋白受体，阻碍其功能，从而抑制肿瘤细胞的生长。

（五）抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失

抗体与肿瘤细胞抗原结合后，可修饰其表面结构，使肿瘤细胞粘附特性发生改变甚至丧失，从而有助于控制肿瘤细胞的生长的转移。

二、细胞免疫机制

细胞免疫比体液免疫在抗肿瘤效应中发挥着更重要的作用。除了下述几种在细胞免疫机制中起作用的效应细胞外，目前认为中性细胞，嗜酸性粒细胞也参与抗肿瘤作用。

（一）T细胞

在控制具有免疫性肿瘤细胞的生长中，T细胞介导的免疫应答反应起重要作用。抗原致敏的T细胞只能特异地杀伤、溶解带有相应抗原的肿瘤细胞，并受MHC限制。可包括MHCⅠ类抗原限制的CD8+细胞毒性T细胞（CTL）和MHCⅡ类抗原限制的CD4+辅助性T细胞（TH）。若要诱导、激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，肿瘤抗原须在细胞内加工成肿瘤肽，然后与MHCⅠ类分子结合共表达于肿瘤细胞表面，而被CD8+CTL识别。或者先从肿瘤细胞上脱落下，然后由抗原呈递细胞（APC）摄取，加工成多肽分子，再由细胞表面的MHCⅡ类抗原分子呈递给CD4+TH细胞。目前认为，激活T细胞需要双重信号刺激（见图11-3），T细胞抗原受体与肿瘤抗结合后，提供T细胞活化的第一信号，由APC上的某些分子如细胞间粘附分子（intercellular adhesionmolecules,ICAMs）、淋巴细胞功能相关抗原3（lymphocytefunction associatedantigen3,LFA-3）、血管细胞粘附分子（vascular cell adhesion molecule-1VCAM-1）、B7等与T细胞上相应的受体结合后，可向T细胞提供活化的第二信号。在提供T细胞活化的膜分子中，B7分子研究得较清楚。B7可与T细胞上的相应受体即CD28/CTLA-4相结合，B7起到与抗原共同刺激T细胞的作用。由于肿瘤细胞虽可表达MHCⅠ类抗原分子，但缺乏B7分子，故不能有效地激活T细胞介导的抗肿瘤免疫。CD8+CTL杀伤肿瘤细胞的机制有二：一是通过其抗原受体识别肿细胞上的特异性抗原，并在TH细胞的辅助下活化后直接杀伤肿瘤细胞；二是活化的CTL可分泌淋巴因子如γ干扰素、淋巴毒素等间接地杀伤肿瘤细胞。CD4+T可产生淋巴因子增强CTL的功能并可激活巨噬细胞或其他APC，从而参与抗肿瘤作用。

（二）NK细胞

NK细胞是细胞免疫中的非特异性成分，它不需预先致敏即能杀伤肿瘤细胞，其杀伤作用无肿瘤特异性和MHC限制性。NK细胞是一类在肿瘤早期起作用的效应细胞，是机体抗肿瘤的第一道防线。

自然细胞毒细胞(natural cytototxic cell,NC)是另一类在功能、表面标志、杀瘤细胞谱方面与NK细胞有所不同的抗肿瘤效应细胞，在体内抗肿瘤免疫效应中也起一定作用。

（三）巨噬细胞

巨噬细胞在抗肿瘤免疫中不仅是作为呈递抗原的APC，而且也是参与杀伤肿瘤的效应细胞。体内注射选择性的巨噬细胞抑制剂，如硅石或抗巨噬细胞血清，能加速机体内肿瘤生长；而使用卡介苗或短小棒状杆菌等使巨噬细胞激活，则肿瘤生长受到抑制，肿瘤转移亦减少。病理活检的资料表明，病人的肿瘤组织周围若有明显的巨噬细胞浸润，肿瘤转移扩散的发生率较低，预后也较好；反之，肿瘤转移扩散率高，预后较差。巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的机制有以下几个方面：①活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后，通过释放溶细胞酶直接杀伤肿瘤细胞；②处理和呈递肿瘤抗原，激活T细胞以产生特异性抗肿瘤细胞免疫应答；③巨噬细胞表面上有Fc受体，可通过特异性抗体介导ADCC效应杀伤肿瘤细胞；④活化的巨噬细胞可分泌肿瘤坏死亡因子（TNF）等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞。

第三节 肿瘤的免疫学检测

肿瘤的免疫学检测的主要目的是对肿瘤进行免疫学诊断和评估宿主的免疫功能状态。

一、肿瘤的免疫学诊断

（一）检测肿瘤抗原

这是目前最常用的肿瘤免疫学诊断法，如AFP的检测对原发性肝细胞性肝癌有诊断价值，CFA的检测有助于诊断直肠癌、胰腺癌等。但对于人类肿瘤特异性抗原的检测进展不大。

（二）检测肿瘤抗体

例如在黑色素瘤患者血清中可查到抗自身黑色素瘤抗体，在鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤患者的血清中检测出EB病毒的抗体，且抗体水平的变化与病情的发展和恢复有关。

（三）肿瘤的放射免疫显像诊断

将放射性核素如131Ⅰ与抗肿瘤单抗结合后，从静脉注入体内或腔内注射均可将放射性核素导向肿瘤的所在部位，用γ照相机可以显示清晰的肿瘤影像，目前已用于临床诊断，是一种有较好前景的肿瘤诊断新技术。

二、对肿瘤患者免疫功能状态的评估

一般肿瘤病人的免疫功能变化不大，晚期肿瘤病人免疫功能可受抑制，在治疗后免疫功能状态改善，表明治疗方法得当，患者生存期可延长。

第四节 肿瘤的免疫治疗

肿瘤的免疫治疗是以激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。免疫疗法只能清除少量的，播散的肿瘤细胞，对于晚期的实体肿瘤疗效有限。故常将其作为一种辅助疗法与手术、化疗、放疗等常规疗法联合应用。先用常规疗法清扫大量的肿瘤细胞后，再用免疫疗法清除残存的肿瘤细胞，可提高肿瘤治疗的效果。虽然目前已经建立了多种免疫方法，并在动物实验中取得了良好疗效，但当临床应用时受到的影响因素很多，其临床治疗的效果尚需进一步提高。

目前，肿瘤免疫治疗的方法有以下几种：

一、非特异性免疫治疗

是指应用一些免疫调节剂通过非特异性地增强机体的免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，以达到治疗肿瘤的目的。例如：卡介苗，短小棒状杆菌，酵母多糖，香菇多糖，OK432以及一些细胞因子如IL-2等均属于此类。

二、主动免疫治疗

肿瘤的主动免疫治疗是指给机体输入具有抗原性的瘤苗，刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫以治疗肿瘤的方法。该法应用的前提是肿瘤抗原能刺激机体产生免疫反应。此种方法对地手术后清除微小的转移瘤灶和隐匿瘤、预防肿瘤转移和复发有较好的应用效果。

目前治疗用瘤苗有以下几类：

（一）活瘤苗

由自体或同种肿瘤细胞制成，使用时有一定的危险性，较少用。

（二）减毒或灭活的瘤苗

自体或同种肿瘤细胞经过射线照射，丝裂霉素C，高低温等处理可消除其致瘤性，保留其免疫原性与佐剂合用，对肿瘤的治疗有一定的疗效。

（三）异构的瘤苗

自体或同种肿瘤细胞经过碘乙酸盐，神经氨酸酶等修饰处理增强了其免疫原性，可作疫苗应用。

（四）基因修饰的瘤苗

将某些细胞因子的基因或MHCⅠ类抗原分子的基因，粘附分子如B7基因等转移入肿瘤细胞后，可降低其致瘤性，增强其免疫原性，这种基因工程化的肿瘤苗在实验动物研究中，取得了肯定的效果，人体应用的前景尚待评价。

（五）抗独特型抗体

抗独特型抗体是抗原的内影像，可以代替肿瘤抗原进行主动免疫。目前已用于治疗B淋巴细胞瘤。

三、被动免疫治疗

肿瘤的被动免疫治疗是指给机体输注外源的免疫效应物质，由这些外源性效应物质在机体内发挥治疗肿瘤作用。目前主要有以下两大类：

（一）抗肿瘤导向治疗

利用高度特异性的单克隆抗体为载体，将细胞毒性的杀伤分子带到肿瘤病灶处，可特异地杀伤肿瘤细胞。目前根据所用的杀伤分子的性质不同，肿瘤的导向治疗可分为：①放射免疫治疗（radioimmunotherapy），将高能放射性核素与单克隆抗体连接，可将放射性核素带至瘤灶杀死肿瘤细胞；②抗体导向化学疗法（antibody-mediated chemotherapy）,抗肿瘤药物与单抗通过化学交联组成的史疫偶联物，可以将药物导向肿瘤部位，杀伤肿瘤细胞，常用的有氨甲蝶呤（MTX）、阿霉素等；③免疫毒素疗法（immunotoxintherapy），将毒素与单克隆抗体相连，制备的免疫毒素对肿瘤细胞有特异性的强杀伤活性。常用的毒素有两类：一类是植物毒素，包括篦麻籽毒素（RT）、相思子毒素（abrin）、苦瓜毒素（MD）等。另一类是细胞毒素，包括白喉毒素（DT）、绿脓杆菌外毒素（PE）。经过临床应用，单克隆抗体导向疗法取得了一定的治疗效果，但其存在的某些问题限制其临床应用和疗效提高。如目前所用的单克隆抗体多为鼠源单克隆抗体，应用人体后会产生抗鼠源单克隆抗体的抗体，使其不能反复应用影响了其疗效。用基因工程的方法，使鼠源抗体人源化可减少这个问题。目前认为用导向药物治疗实体瘤的效果有限。在腔内肿瘤如膀癌的治疗方面，可能有较好的效果。导向药物在清除转的小肿瘤灶可能具有较好的治疗效果。

（二）过继免疫疗法

过继免疫疗法（adoptive immunotherapy）是取对肿瘤有免疫力的供者淋巴细胞转输给肿瘤者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增殖后，再转输入患者体内，使其在患者体内发挥肿瘤作用。过继免疫疗法的效应细胞具有异质性，如CTL、NK细胞、巨噬细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine-activatedkillercells,LAK)和肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor-infiltrating lympbocytes,TIL)等都在杀伤肿瘤细胞中起作用。LAK细胞是外周血淋巴细胞在体外经过IL-2培养后诱导产生的一类新型杀伤细胞，其杀伤肿瘤细胞不需抗原致敏且无MHC限制性，有人认为LAK细胞主要成分是NK细胞。TIL是从实体肿瘤组织中分离得到的，经体外IL-2培养后可获得比LAK细胞更强的杀伤活性。CTL是TIL细胞的主要成分。目前已将LAK细胞，TIL与IL-2合用对临床治疗晚期肿瘤患者，对于某些类型肿瘤患者如黑色素瘤、肾细胞癌确有一定治疗效果。